近日，我院麻醉与围术期医学科陶辉、张野教授团队与上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）（国际心血管领域顶刊，中科院1区，IF=38.1）在线发表了题为《SLC31A1缺失会导致线粒体铜耗竭并促进心肌纤维化》的研究论文。该研究发现一种新的表观遗传机制，其通过影响铜转运蛋白（SLC31A1）的表达水平导致线粒体铜耗竭，进而促进氧化磷酸化向糖酵解的转变，引起心肌成纤维细胞的活化，最终介导心肌纤维化的发生和发展，该研究结果为制定心肌纤维化的预防措施提供了新的见解。
研究团队构建了异丙肾上腺素（ISO）和血管紧张素II （Ang II）诱导的小鼠心肌纤维化模型，发现纤维化心脏组织中铜离子浓度显著降低，且铜转运蛋白表达下调。线粒体铜耗竭通过抑制氧化磷酸化、增强糖酵解，促进心肌成纤维细胞增殖及胶原沉积。
甲基化CpG结合MeCP2（蛋白2）通过识别铜转运蛋白启动子区甲基化CpG岛（基因组中富含C碱基和G碱基的特有区域）抑制其转录，而YTHDF1（YTH结构域家族蛋白1）通过m6A（N6-甲基腺苷）修饰增强MeCP2的信使RNA的稳定性，形成“YTHDF1-MeCP2- SLC31A1（溶质载体家族31成员1，一种位于细胞膜上的高亲和力铜转运蛋白）”调控轴。靶向敲低YTHDF1或MeCP2可逆转铜转运蛋白抑制，改善线粒体铜稳态并减轻纤维化。
在房颤（AF）和糖尿病心肌病（DCM）患者的心脏组织中，铜转运蛋白表达显著降低，YTHDF1和MeCP2水平升高，且线粒体铜含量减少。铜螯合剂四硫钼酸盐（TM）加剧纤维化，而过表达铜转运蛋白或抑制YTHDF1/MeCP2可有效缓解病理表型。
本研究揭示了表观遗传机制调控铜代谢异常导致心肌纤维化的分子路径，为靶向YTHDF1-MeCP2-SLC31A1信号轴的治疗策略提供了理论依据。未来可通过小分子药物或基因编辑技术干预该通路，为逆转心肌纤维化开辟新方向。
安徽医科大学第二附属医院研究生涂彬、宋凯及上海交通大学医学院附属新华医院博士后周泽宇为本文第一作者，安徽医科大学第二附属医院/上海交通大学医学院附属新华医院的陶辉教授、赵健元教授、张野教授为通讯作者。本论文在麻醉与围术期医学安徽普通高校重点实验室、安徽医科大第二附属医院科研实验中心支持下完成。
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